El río Tiétar nace en el extremo oriental de la Sierra de Gredos, cerca del lugar denominado «La Venta del Cojo», en el término municipal de Las Rozas de Puerto Real, donde varias fuentes, gargantas y arroyos van alimentando su curso hasta llegar al Parque Nacional de Monfragüe.

Discurre por los términos municipales de Santa María del Tiétar, Sotillo de la Adrada, Pidralaves, Casavieja, Mijares, Gavilanes, Pedro Bernardo y Candeleda, en la provincia de Ávila, por la Iglesuela, Sartajada, Buenaventura y Navalcán, en la provincia de Toledo, y por la comarca de la Vera, en Cáceres.

Desemboca en el río Tajo en el Parque Nacional de Monfragüe tras casi 150 km.

Sus principales afluentes son el río Guadyerbas y demás gargantas y arroyos que nacen en la sierra de Gredos del Sistema Central y en la sierra de San Vicente. Su régimen hídrico es pluvio-nival, con un máximo en invierno (lluvias) y primavera (fusión de la nieve), y un mínimo marcado en el verano.